生物制品跨省、跨境分段生產“松綁”，創(chuàng)新藥企利好幾何

　　“當一家生物科技公司(biotech)只擁有一款藥，為此蓋個工廠，維護成本是不是太高？出廠價是否會因此抬高？”“生物藥工藝復雜，一個工廠生產線生產是否安全？”“若需要進口藥的原液和制劑全部轉移在國內生產，跨國藥企地產化意愿幾何？”

　　當被問及國內制藥行業(yè)創(chuàng)新仍面臨哪些桎梏時，多名近日接受第一財經采訪的創(chuàng)新藥企人士和專家提出了上述問題。這些問題均指向了同一個監(jiān)管堵點：生物制品的分段生產在我國還未廣泛、制度化和常態(tài)化地推開。

　　近年來，我國創(chuàng)新生物制品的獲批數量、銷售規(guī)模以及在國內創(chuàng)新藥市場中的比重持續(xù)擴大，2023年獲批生物制品已接近當年上市創(chuàng)新藥的半壁江山，本土創(chuàng)新藥企在雙抗、GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)、ADC(抗體偶聯藥物)、多聯多價疫苗等前沿賽道上的管線逐漸鋪密。與化學藥品相比，生物制品對生產工藝條件要求更高。隨著產業(yè)創(chuàng)新持續(xù)增強，“分段生產”儼然成為一個繞不開的話題。

　　2025年伊始，廣東于1月3日公布了首批生物制品分段生產試點品種名單，成為全國第二個獲得國家藥監(jiān)局生物制品分段生產試點批復的省份。

　　同日，國務院辦公廳發(fā)布《關于全面深化藥品醫(yī)療器械監(jiān)管改革促進醫(yī)藥產業(yè)高質量發(fā)展的意見》，其中再次提到“探索生物制品分段生產模式”，并明確支持“開展跨境分段生產”。

　　業(yè)界觀點認為，分段生產是推動創(chuàng)新藥企優(yōu)化生產資源配置、促進創(chuàng)新藥產品盡早研發(fā)上市、推動原研地產化和中國生物醫(yī)藥產業(yè)融入全球產業(yè)鏈的必經之路。但在國內藥品生產監(jiān)管實行屬地監(jiān)管的背景下，生物制品的分段生產仍面臨跨省監(jiān)管難度大和成本較高、企業(yè)各生產基地難以建立跨省數據共享等挑戰(zhàn)。與此同時，跨境持有和生產的相關申報條件依然制約著原研藥國產化。故而，分段生產的落地，事關創(chuàng)新藥發(fā)展，亟須監(jiān)管科學的協(xié)同與創(chuàng)新。

　　“分段生產”為何重要

　　生物制品分段生產是指將生物制品生產的各階段進行劃分，通過委托或集團內協(xié)作的方式進行階段性生產，可能涉及多個生產場地和多個受托生產企業(yè)。

　　目前，業(yè)界討論最多也是最為基礎的分段生產是指原液和制劑的分段，前者側重于培養(yǎng)和純化工藝，后者側重于無菌灌裝工藝。如果進一步細分，原液和制劑也可以進行上中下游分段生產。

　　“關于藥品生產，我們常說‘Quality by design’(質量源于設計)�；�于科學的分段生產，實則更利于監(jiān)管部門實施監(jiān)管和藥品持有人進行質量控制。在國際上，大型制藥企業(yè)將一款產品分成3到5段生產，是一種常態(tài)�！币幻麆倓倸w國創(chuàng)業(yè)的創(chuàng)新藥行業(yè)人士對第一財經表示。

　　在她看來，生物制品成分多樣、結構復雜，每個生產環(huán)節(jié)均需要高額生產設備和設施的投入，落實不同的風控標準。工藝上的差別意味著分段生產具備可行性和合理性，“分段”有利于提升工藝穩(wěn)定性和專業(yè)度。

　　與此同時，實施分段生產還可以有效降低企業(yè)的研發(fā)投入成本，避免產能過度和重復建設。

　　“ADC藥物是一個很典型的例子�！泵绹�食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)原高級審評員賈蘊華對第一財經介紹說，這類藥物由靶向腫瘤特異性抗原或者靶向腫瘤相關抗原的單克隆抗體，與不同數目的小分子細胞毒素通過連接子偶聯而成。生物大分子和化學小分子藥物的生產需要不同的生產流水線。在國際上，企業(yè)通常會基于成本經濟效益，布局生產場地和尋求全球合作伙伴。

　　2023年全球上市ADC藥物銷售額超百億美元，成為業(yè)界最為看好的創(chuàng)新藥品類之一。目前，國內已有逾120家公司布局ADC領域。但與此同時，在本土生物制藥企業(yè)中，擁有全面集成ADC生產平臺者，數量寥寥。

　　自2019年新修訂的《藥品管理法》確定藥品上市許可持有人(即MAH，下稱“持有人”)制度確立后，委托生產放開，CDMO市場迅速發(fā)展。

　　但因為修法并未為生物制品的分段生產“開閘”，以承接ADC藥物生產的CDMO公司為例，為了避免生產合規(guī)風險，他們往往也需要建立集抗體生產、ADC原液和制劑重要環(huán)節(jié)于一地的商業(yè)化生產平臺。

　　魏開坤曾在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心生物制品藥學部擔任高級審評員逾12年，親歷了我國MAH制度建立和實施。在接受第一財經采訪時，他表示，目前，ADC等創(chuàng)新生物制品的前沿賽道上，中國有望趕超國際領先水平。但如果國內相關創(chuàng)新藥企，尤其是中小型biotech們，沒有足夠的技術能力、資金體量和監(jiān)管能力去覆蓋所有生產環(huán)節(jié)，全部委托第三方生產也面臨同樣的高額成本支出，相關藥品上市和商業(yè)化進展會受到拖累，企業(yè)早期研發(fā)上積累的先發(fā)優(yōu)勢可能因此失去。

　　即便是創(chuàng)新藥企具備足夠強大的生產能力，魏開坤認為，不同地區(qū)的資源環(huán)境、能耗政策、人力和運輸成本不同，分段生產也是情理之中的事情。然而，國內藥品生產監(jiān)管執(zhí)行屬地化管理模式，當生產工藝流程涉及多省份時，跨省協(xié)同監(jiān)管網絡尚未建立，藥企跨省分段生產中的監(jiān)管責任不易落實。在某種程度上，這也導致本土創(chuàng)新生物制品上市后，或不具備顯著的價格優(yōu)勢。

　　此外，分段生產有利于生產效率的提升。當遭遇如自然災害等不可抗力因素，單一場地嚴重損害時，分段生產可以幫助企業(yè)產能更快恢復，確保產品供應鏈穩(wěn)定。

　　在新冠疫情防控的特殊時期，我國曾對新冠病毒疫苗和新冠病毒中和抗體開展了一些分段生產的實踐探索。

　　“當時，新冠疫苗企業(yè)通過委托其他企業(yè)完成部分工藝段，快速擴大了生產規(guī)模，滿足了市場需求。例如，北京生物制品研究所委托集團內的公司進行制劑分包裝。監(jiān)管部門在此期間，也通過加強質量追溯等方式確保產品可及性和產品質量的平衡�！迸了惯m宜衛(wèi)生科技組織中國國家代表、商務與聯盟管理負責人袁瑗對第一財經回憶說。

　　但遺憾的是，多名受訪業(yè)界人士表示，新冠疫情結束后，尚無其他預防用生物制品開展分段生產的探索。

　　打消跨國藥企的后顧之憂

　　對于跨國大型制藥企業(yè)而言，分段生產還涉及“跨境”問題。近年來，我國持續(xù)優(yōu)化外商投資環(huán)境，鼓勵境外上市新藥轉移至境內生產，但實踐中，跨境持證和生產在我國推行還不成熟。

　　“出于種種原因，跨國企業(yè)可能希望將一款創(chuàng)新生物制品的原液保持在境外生產，將制劑遷至中國生產。但按照中國長期執(zhí)行的監(jiān)管要求，擬實施進口生物制品地產化(即將已上市境外生產生物制品轉移至境內生產)的企業(yè)，需要將相關產品從原液生產到灌裝、包裝標簽的全部環(huán)節(jié)均轉移至境內�！辟Z蘊華表示，全生產流程的“原研轉地產”，需要企業(yè)付出大量成本與代價。

　　前述創(chuàng)新藥行業(yè)人士則坦言，生產質量關乎藥品療效和安全性，而制藥工藝存在技術壁壘，涉及商業(yè)機密。當跨國藥企試圖將一款原研藥引入中國市場，其不太可能愿意把境外技術全部轉移至境內。

　　“如果中國監(jiān)管機構允許跨國分段生產，對于境外或境內的持有人和生產場地均可以接受，或可減少這一技術壁壘問題，加快全球新藥在境內上市的步伐�！痹搫�(chuàng)新藥行業(yè)人士說。

　　一名跨國疫苗企業(yè)生產負責人持相近觀點。她進一步對第一財經分析稱，生物制品研發(fā)企業(yè)的上游技術轉移難。這個“難”具體體現在需要工藝技術的復刻難、雜質控制難、全線生產審評難、核心技術跨國轉移難、資本和時間成本投入大等�？鐕�分段生產可以讓他們更快擴展銷售市場，同時保存自己的核心技術。

　　中國歐盟商會于去年公開發(fā)布的《歐盟企業(yè)在中國建議書2024/2025》，曾用大量篇幅提及制藥企業(yè)的跨境分段生產問題。

　　該建議書提到，歐盟和美國所實行的上市許可持有人制度允許分段生產，即通過調動全球各地的供應商資源以確保向各個市場的患者穩(wěn)定供應藥品。目前，分段生產在中國尚未正式實現。在現行法律法規(guī)未制定具體要求的情況下，現有慣例是持有藥品的上市許可持有人/申請人的國籍必須與生產基地相同。這導致企業(yè)在計劃將創(chuàng)新化學藥品和生物制品的生產從海外轉移到中國境內時面臨注冊挑戰(zhàn)。

　　不過，魏開坤補充說，在當下跨境分段生產法規(guī)還未明確的政策環(huán)境下，存在試點突破�！氨热�，諾和諾德的天津工廠，就是將進口胰島素原料藥到天津灌裝成制劑，這是最早期的跨國分段生產，其間獲得了中國藥監(jiān)部門的某些特殊批準。”

　　松綁進行時

　　對于制藥企業(yè)分段生產的訴求，2022年發(fā)布的《藥品管理法實施條例(修訂草案征求意見稿)》已有所回應。實施條例擬提出，對于生產工藝、設施設備有特殊要求的創(chuàng)新藥，或者臨床急需的藥品，經國務院藥品監(jiān)督管理部門批準，可以分段生產。

　　目前，該實施條例尚未落地。

　　相較于更廣義的創(chuàng)新藥分段生產，自去年開始，生物制品的分段生產政策已出現實質性“松綁”。

　　2024年3月，上海市發(fā)布《關于對標改革持續(xù)打造藥品監(jiān)管領域一流營商環(huán)境的若干措施》，提出“推進生產工藝較為成熟且臨床急需的生物制品，或對生產工藝、設施設備有特殊要求的創(chuàng)新生物藥采用分段生產試點”，并稱該項試點工作系“根據國家藥監(jiān)局總體部署”。

　　同年10月，國家藥監(jiān)局正式印發(fā)《關于印發(fā)生物制品分段生產試點工作方案的通知》，明確未來兩年將試點推進生物制品的分段生產。試點品種原則上應當為創(chuàng)新生物制品、臨床急需生物制品或者國家藥監(jiān)局規(guī)定的其他生物制品，包括多聯多價疫苗、抗體類生物制品、抗體偶聯類生物制品、胰高血糖素樣肽-1類生物制品以及胰島素類生物制品等。

　　隨后《生物制品分段生產現場檢查指南》和《抗體偶聯藥物分段生產試點注冊申報技術要求》相繼發(fā)布，為試點地區(qū)執(zhí)行分段生產提供抓手。

　　今年1月3日，廣東省人民政府官網公示了該省第一批生物制品分段生產企業(yè)和試點品種——珠海聯邦生物醫(yī)藥有限公司及其申報的利拉魯肽注射液、德谷胰島素注射液、司美格魯肽注射液三個品種。

　　這三個試點品種主要針對糖尿病患者及肥胖患者。廣東省藥監(jiān)局稱，據初步估算，這些品種在上市后的年產值將達到約30億元，并有望占據同類產品市場份額的30%，將為廣東省生物醫(yī)藥產業(yè)創(chuàng)新發(fā)展注入新的活力。

　　同日，國辦發(fā)布的《關于全面深化藥品醫(yī)療器械監(jiān)管改革促進醫(yī)藥產業(yè)高質量發(fā)展的意見》中，率先在全國層面旗幟鮮明地提出支持“開展跨境分段生產”。此前，上海在去年7月發(fā)布的《關于支持生物醫(yī)藥產業(yè)全鏈條創(chuàng)新發(fā)展的若干意見》中已提出“探索推動生物藥跨境在滬分段生產”。

　　國家藥監(jiān)局認為，跨境分段生產有利于“推進境內生產深度融入全球供應鏈”“進一步穩(wěn)定外資企業(yè)預期，支持鼓勵跨國醫(yī)藥企業(yè)擴大在華投資，引進先進技術和研發(fā)經驗”。

　　“真正能享受到政策紅利的企業(yè)還很有限�！鼻笆鍪茉L創(chuàng)新藥行業(yè)人士認為，盡管目前監(jiān)管層對于藥品分段生產的口子已打開，但試點創(chuàng)新品種還較少，比如，細胞與基因治療藥物等尚未被覆蓋。此外，我國MAH的責任和義務較重，但分段生產的受托生產環(huán)節(jié)責任鏈條還不明晰，一些中小型的biotech企業(yè)可能持觀望態(tài)度。

　　落地的掣肘

　　相較于歐盟、美國等地，我國的藥品生產監(jiān)管采取“屬地管理”而非“垂直管理”的模式。

　　屬地化管理模式下，藥品生產的跨省份監(jiān)管長期存在標準執(zhí)行尺度不統(tǒng)一、部門間溝通不暢、缺乏監(jiān)管信息大數據平臺等問題，最關鍵的是藥品質量出現問題的時候，可能出現責任認定不易判斷的問題。前述問題可能會影響分段生產的落地。

　　“分段生產勢必會涉及不同省份、多個監(jiān)管部門間的協(xié)同，執(zhí)行難度和成本不容小覷。接下來，急需各級的監(jiān)管部門、持有人和委托方等相關主體在統(tǒng)一的科學認知和風險識別的基礎上，厘清各方責任，控制風險。”魏開坤說。

　　另有業(yè)界觀點認為，和美歐日等實踐案例中管理經驗豐富的持有人比較，國內持有人總體風險意識和管理水平還存在一定差距，管理團隊多為從事研發(fā)或銷售的人員，對于生產環(huán)節(jié)質量控制能力和意識有待加強，質量管理體系有待進一步提升完善。

　　賈蘊華對此表示，藥品生產質量管理規(guī)范(GMP)是MAH及生產企業(yè)的基本要務。目前，中國已申請加入國際藥品檢查合作計劃組織(PIC/S)，監(jiān)管部門的要求應逐漸與國際接軌，并確保持有人的生產質量管理能力逐步提高到一個統(tǒng)一的、透明化的較高水平上。

　　袁瑗也認為，接下來，行業(yè)自律應更進一步，作為持有人的企業(yè)要切實負責。與此同時，在分段生產過程中，各工藝段的企業(yè)都需要建立嚴格的質量管理體系，確保各自負責的產品和中間品符合法規(guī)和標準。而在委托方和受托方之間，也要有嚴格的質量監(jiān)督和控制機制，保障生物制品的質量。

　　至于跨國企業(yè)是否愿意將已在境內上市的境外生產的生物制品藥品轉移至境內生產，前述受訪創(chuàng)新藥行業(yè)人士認為，除了跨境分段生產政策外，還受到其他因素影響。比如，藥品知識產權保護政策、持有人在跨境技術轉讓中的身份和權利、原研藥的應有權利和創(chuàng)新地位是否會受到影響等。

　　有業(yè)界人士反映，目前原研藥在實現國產化后，將以國內上市許可持有人持有的仿制藥形式在中國進行注冊，這將大大增加原研藥注冊及上市渠道的復雜性和不確定性。

　　作者：吳斯旻